Quá trình nghiên cứu thuốc biệt dược

Ngày nay, sự phát triển bùng nổ của các công ty dược cả trong và ngoài nước là nguyên nhân dẫn tới sự xuất hiện của hàng trăm, thậm chí hàng ngàn biệt dược có chứa cùng một hoạt chất. Vì vậy việc kê đơn, sử dụng thuốc hướng tới mục tiêu hợp lý- an toàn- hiệu quả cho bệnh nhân ngày càng trở nên khó khăn hơn. Bài viết dưới đây sẽ giúp phân biệt thuốc phát minh (biệt dược gốc) với thuốc generic (thuốc mang tên gốc) và ưu nhược điểm của từng loại thuốc.

Thuốc phát minh và thuốc generic là gì?

Thuốc phát minh (biệt dược gốc): Là sản phẩm thuốc có chứa dược chất mới do các nhà nghiên cứu  hoặc các nhà sản xuất sáng chế ra. Hãng dược đứng tên bằng phát minh được phép sản xuất độc quyền sản phẩm trong một thời gian nhất định (thường là từ 10 đến 20 năm kể từ ngày dược chất được tìm thấy). Và trong thời gian bảo hộ, một công ty khác muốn sản xuất thuốc theo biệt dược gốc phải được sự cho phép của hãng độc quyền, đồng thời phải trả tiền bản quyền.

Một số ví dụ về biệt dược gốc gồm: Amaryl (Hoạt chất: Glimepiride, nhà sản xuất: Sanofi Aventis), Augmentin (Hoạt chất: Amoxicillin/Acid Clavulanic, nhà sản xuất: GlaxoSmithKline- GSK). Biệt dược gốc sau này sẽ được dùng làm cơ sở cho các thử nghiệm đánh giá tương đương sinh học của các thuốc generic.

Thuốc generic và thuốc gốc: Sau khi hết thời hạn bảo hộ phát minh, các công ty dược khác được phép sản xuất những thuốc tương tự biệt dược gốc được gọi tên là thuốc generic. Thuốc generic thường được đặt tên thương mại có thể giống hoặc khác với tên chung quốc tế (International Nonproprietary Names - INN).

Những thuốc generic mang tên gốc của dược chất (tên chung quốc tế), ví dụ như paracetamol, ibuprofen… thì được gọi là thuốc gốc.

Sản xuất thuốc phải đạt tiêu chuẩn GMP.

Sự giống và khác nhau giữa thuốc generic và thuốc phát minh

Điểm giống nhau chắc chắn đầu tiên của thuốc generic và thuốc phát minh là phải có chứa cùng dược chất, với cùng hàm lượng hoặc nồng độ, cùng dạng bào chế và cùng đường dùng. Ví dụ: Amoxicillin 500 mg, viên nang cứng, dùng đường uống.

Thuốc generic và thuốc phát minh có thể khác nhau ở những đặc điểm như về hình dạng, màu sắc, mùi vị, bao bì, qui cách đóng gói, cách ghi nhãn, sự phối hợp tá dược, chất bảo quản… Song sự khác biệt lớn nhất giữa thuốc phát minh và thuốc generic là giá thành. Vì để tìm ra một dược chất và nghiên cứu phát triển thuốc mới là một dự án vô cùng phức tạp, tốn kém mà không phải hãng Dược nào cũng đủ tiềm lực tài chính- nhân sự để đầu tư. Trung bình, chi phí cho phát triển một loại thuốc mới mất thời gian hơn 10 năm và tốn kém khoảng trên dưới 1 tỷ USD. Các hợp chất mới trước hết được sàng lọc trong phòng thí nghiệm (tỉ lệ chọn là 1/10000- 1/1000 hoạt chất). Sau đó hợp chất được chọn sẽ được đánh giá độ an toàn, độc tính, hiệu quả, cơ chế tác dụng trong các thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật hoặc các mô cơ quan phân lập và tiếp đến là những thử nghiệm lâm sàng trên người (người tình nguyện khỏe mạnh, người bệnh…). Cho đến khi thiết lập hồ sơ về đặc tính dược lực học (tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, liều dùng…), đặc tính dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, sinh khả dụng…), đặc điểm dạng bào chế (bao gồm: Quá trình sản xuất, độ ổn định, độ tinh khiết, cách thức hòa tan…) và tính hiệu quả, độ an toàn thuốc mới được lưu hành trên thị trường. Những thuốc mới này sẽ được bán với giá rất đắt để bù lại chi phí cho những chiến dịch marketing đưa sản phẩm thâm nhập thị trường, thu hồi vốn đầu tư cũng như tiếp tục những dự án nghiên cứu phát triển thuốc mới. Trong khi đó, các thuốc generic gần như được kế thừa những kết quả nghiên cứu thử nghiệm giai đoạn tiền lâm sàng và lâm sàng của thuốc phát minh nên chi phí nghiên cứu và sản xuất sẽ thấp hơn thuốc phát minh 70- 80%.

Ưu và nhược điểm của từng loại thuốc

Thuốc phát minh: Có thể hiểu rằng thuốc phát minh là những thuốc mới với hiệu quả điều trị ưu việt; hoặc là sự phối hợp giữa các dược chất nhằm tăng hiệu quả điều trị, giảm khả năng kháng thuốc, giảm thiểu tác dụng không mong muốn; hoặc có khả năng trị những bệnh trước đó được coi là vô phương cứu chữa. Song, giá của những viên thuốc này lại vô cùng đắt đỏ- và với những người bệnh không có khả năng chi trả thì việc được dùng thuốc phát minh hay biệt dược gốc là rất khó. Một nhược điểm khác của thuốc phát minh, đó là người dùng vẫn có nguy cơ gặp những tác dụng bất lợi mà trong quá trình thử nghiệm lâm sàng vẫn chưa được phát hiện, vì những độc tính sẽ xuất hiện muộn khi đã dùng thuốc kéo dài hay thậm chí là biểu hiện ở thế hệ sau (độc tính liên quan đến sinh sản, di truyền).

Lịch sử y học vẫn nhắc tới thảm họa thalidomid- thảm họa chim cánh cụt- khiến trên thế giới có khoảng từ 10.000 đến 20.000 trẻ em sinh ra bị dị tật, khiếm khuyết tay, chân, không tay, không chân hoặc bị co rút ngón tay, ngón chân… Khi bắt đầu được đưa vào sử dụng ở những năm cuối thập kỉ 50, đầu thập kỉ 60 của thế kỉ XX, thalidomide đã được coi là thần dược với tác dụng giảm đau, an thần vô cùng hiệu quả trong điều trị các chứng bệnh mất ngủ, ho, cảm lạnh và nhức đầu và có tác dụng tốt với chứng “nôn mửa buổi sáng” của thai phụ thời kỳ ốm nghén. Nhưng chỉ một thời gian ngắn sau khi thalidomide được lưu hành, ở châu Âu và nhiều nước bắt đầu xuất hiện những ca sinh non và sinh con dị tật. Chỉ trong 3 năm, số nạn nhân dị tật do dùng thuốc thalidomide gia tăng chóng mặt và thalidomide đã biến thành thảm họa lớn nhất trong lịch sử ngành y dược thế giới.

Ngày nay, hàng năm vẫn có nhiều biệt dược bị rút số đăng ký và thu hồi do được báo cáo là gây nhiều tai biến nghiêm trọng. Ví dụ như biệt dược gốc vioxx (sản phẩm của hãng Dược Merck Sharp & Dohme chứa dược chất rofecoxib- một thuốc giảm đau chống viêm không steroid được chỉ định để điều trị viêm khớp và đau cấp tính) bị thu hồi do có sự gia tăng nguy cơ tim mạch như nhồi máu cơ tim, đột quỵ ở những bệnh nhân dùng thuốc. Các hiện tượng này xuất hiện sau khi bệnh nhân dùng rofecoxib kể từ tháng điều trị thứ 18.

Thuốc generic: Thuốc generic chứa các hoạt chất đã được sử dụng suốt mấy thập kỷ nên bộc lộ hầu hết tác dụng không mong muốn hay những tai biến liên quan, do đó hoàn toàn có thể phòng ngừa được. Hơn nữa, giá thành lại thấp hơn nhiều so với thuốc phát minh, nên thuốc generic đem đến nhiều sự lựa chọn phù hợp hơn cho người sử dụng. Giá thành thấp hơn so với thuốc phát minh là vậy, song không có nghĩa là về mặt chất lượng hay hiệu quả điều trị thuốc generic lại thua kém thuốc phát minh. Một thuốc generic muốn được phép lưu thông trên thị trường cần phải trải qua quá trình đăng ký- kiểm tra vô cùng nghiêm ngặt bởi Cục quản lý Dược. Chúng phải được sản xuất bởi xưởng đã đạt GMP (thực hành tốt sản xuất thuốc) và được chứng minh về hiệu quả, độ an toàn, nêu rõ đường dùng, cách dùng, liều dùng, phương pháp sản xuất, cách thức kiểm tra chất lượng (tiêu chuẩn để kiểm nghiệm, thẩm định phương pháp phân tích), độ ổn định của sản phẩm…

Lựa chọn thuốc hợp lý

Một thuốc generic thậm chí có thể thay thế được thuốc phát minh trong điều trị nếu chứng minh được chế phẩm đó có mức độ và tốc độ hấp thu dược chất (sinh khả dụng) gần giống biệt dược gốc (đánh giá tương đương sinh học) hoặc chứng minh được tương đương lâm sàng (chế phẩm tạo đáp ứng dược lý và kiểm soát được triệu chứng bệnh ở mức độ giống biệt dược gốc).

Các thuốc generic hoặc thuốc phát minh có thể thay thế lẫn nhau trong điều trị khi đã chứng minh tương đương sinh học hoặc tương đương lâm sàng. Tuy nhiên, sự tự ý đổi thuốc đã được bác sĩ kê đơn không được khuyến khích, nhất là trong một số trường hợp bệnh nhân có cơ địa dị ứng hoặc không dung nạp với một số tá dược như lactose, gluten, sulfite, tartrazine (trường hợp này bệnh nhân có thể tránh được bằng cách đọc kỹ phần tá dược sử dụng trong toa thuốc). Và với một số thuốc có độc tính cao hay khoảng điều trị hẹp (liều điều trị rất gần với liều gây độc tính) như digoxin, cyclosporine, flecainide, lithium, phenytoin, sirolimus, tacrolimus, theophylline và warfarin… thì việc dùng những biệt dược thay thế cũng cần phải rất thận trọng. Trên lâm sàng đã ghi nhận trường hợp bệnh nhân có biểu hiện ngộ độc phenytoin khi dùng 2 chế phẩm có tá dược độn khác nhau (lactose và calci phosphate) vì viên dùng tá dược độn là lactose nồng độ dược chất tăng cao hơn nhiều so với viên dùng calci phosphate và gây ngộ độc cho bệnh nhân.

Mặc dù ưu và nhược điểm của hai loại thuốc rõ ràng như trên, nhưng sự lựa chọn loại thuốc nào còn tùy thuộc vào nhiều yếu tố, ở cả phía bệnh nhân và bác sĩ. Trong quy chế kê đơn hiện nay cũng khuyến khích các bác sĩ kê đơn thuốc theo tên thương mại có chú thích thêm tên chung quốc tế để tránh bị nhầm lẫn khi có nhiều tên thuốc na ná như nhau mà chỉ định điều trị khác nhau; hoặc tránh dùng trùng lặp dược chất trong cùng một đơn gây ngộ độc do quá liều; hoặc dễ dàng lựa chọn thuốc thay thế (sau khi đã cân nhắc nguy cơ).

Thuốc tương tự sinh học có giống thuốc generic không?

Thuốc generic là bản sao của thuốc biệt dược gốc. Thuốc generic có cơ chế tác động giống thuốc biệt dược gốc và có thể được sử dụng như thuốc biệt dược gốc. Nói cách khác, thuốc generic là một lựa chọn thay thế của thuốc biệt dược gốc trong điều trị các bệnh lý có chỉ định với thuốc biệt dược gốc.

Thuốc tương tự sinh học có thể được coi như phiên bản generic của thuốc sinh học, tuy nhiên vẫn có một vài khác biệt quan trọng. Chẳng hạn như, không giống với thuốc generic, thuốc tương tự sinh học không phải bản sao y hệt của thuốc sinh học gốc.

Một số điểm tương đồng giữa thuốc tương tự sinh học và thuốc generic:

· Cả hai đều đã được đánh giá và so sánh với thuốc gốc trong các thử nghiệm lâm sàng.

· Các thuốc gốc sử dụng làm nhóm đối chiếu đều đã được Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép lưu hành.

· Cả hai đều được FDA đánh giá theo các quy trình kỹ lưỡng nhưng rút ngắn hơn so với thuốc gốc của chúng.

· Cả hai đều an toàn và có hiệu quả tương đương thuốc gốc

· Cả hai thường là các lựa chọn điều trị đỡ đắt đỏ hơn so với thuốc gốc

Một số điểm khác biệt giữa thuốc tương tự sinh học và thuốc generic:

· Thuốc tương tự sinh học có nguồn gốc sinh học (tự nhiên), thuốc generic là các hợp chất hóa học tổng hợp.

· Thuốc tương tự sinh học có nguồn gốc và một số đặc điểm tương đồng với thuốc sinh học gốc trong khi thuốc generic là bản sao y hệt về mặt hóa học của thuốc biệt dược gốc

· khi so sánh một thuốc tương tự sinh học với thuốc sinh học gốc FDA thường yêu cầu nhiều dữ liệu từ các nghiên cứu hơn so với khi so sánh thuốc generic và biệt dược gốc tương ứng. Nguyên nhân là do thuốc tương tự sinh học có nguồn gốc tự nhiên và không phải bản sao y hệt của thuốc gốc.

· FDA phê duyệt thuốc tương tự sinh học và thuốc generic theo các quy trình khác nhau

· Sau khi được cấp phép lưu hành, thuốc tương tự sinh học cần thêm một phê duyệt đặc biệt để có thể sử dụng thay thế thuốc sinh học gốc, trong khi điều này là mặc nhiên đối với thuốc generic.

Hình 1. Khác biệt về độ phức tạp về mặt cấu trúc giữa thuốc sinh học (Herceptin - bên trái) và thuốc hóa dược (Lipitor – bên phải) – Nguồn: Internet

Thuốc tương tự sinh học có nguồn gốc sinh học (tự nhiên)

Thuốc generic là bản sao y hệt (có hoạt chất giống hoàn toàn) với thuốc biệt dược gốc. Điều này là do hoạt chất của các thuốc biệt dược gốc là các hợp chất hóa học có cấu trúc rõ ràng và có thể sao chép được. Tuy nhiên, các thuốc sinh học có nguồn gốc sinh học và không thể sao chép 100%. Các thuốc này được sản xuất từ các vật thể sống vô cùng phức tạp và môi trường sống của chúng có thể dễ dàng thay đổi. Do đó, mặc dù thuốc tương tự sinh học cũng được sản xuất theo quy trình giống với thuốc sinh học gốc và có nhiều điểm tương đồng, nhưng về mặt cấu trúc, chúng không thể giống nhau hoàn toàn. Khác với thuốc generic, thuốc tương tự sinh học chỉ tương tự với thuốc gốc mà không phải bản sao của thuốc gốc.

Thuốc tương tự sinh học cần thêm phê duyệt khác của FDA để có thể được chuyển đổi sử dụng với thuốc gốc

Khi một thuốc generic được cấp phép lưu hành bởi FDA, điều này có nghĩa là thuốc này hoàn toàn có thể được sử dụng thay thế thuốc biệt dược gốc. FDA không cần thêm các thông tin và dữ liệu khác để kết luận thuốc generic là lựa chọn thay thế an toàn và hiệu quả cho thuốc biệt dược gốc. Do hoạt chất của các thuốc này có cấu trúc hóa học giống hệt nhau, đơn thuốc kê thuốc biệt dược hoàn toàn có thể được thay thế bằng thuốc generic. Do đó, khi dùng thuốc generic, bệnh nhân hoàn toàn có thể mong đợi đạt được hiệu quả giống như khi họ dùng thuốc biệt dược gốc và có thể chuyển đổi qua lại giữa 2 loại thuốc (nếu cần thiết) mà không nhận thấy bất kỳ sự khác biệt nào.

Khi một thuốc tương tự sinh học được FDA cấp phép lưu hành không có nghĩa là thuốc này được phép sử dụng thay thế thuốc sinh học gốc. Vì vậy, các thuốc tương tự sinh học sau khi được cấp phép lưu hành có thể được sử dụng trong điều trị, tuy nhiên các thuốc này vẫn cần thêm sự chấp thuận đặc biệt của FDA để có thể được  sử dụng thay thế các thuốc sinh học gốc. Thuốc tương tự sinh học chưa được cấp phép chuyển đổi sử dụng sẽ không được thay thế thuốc sinh học gốc trong đơn thuốc.

Hình 2. Thuốc tương tự sinh học Herticad (bên trái) và thuốc sinh học Herceptin (bên phải)

FDA có một số quy định nghiêm ngặt mà các thuốc tương tự sinh học phải tuân thủ để được công nhận là có thể thay thế thuốc gốc. Các thuốc tương tự sinh học chỉ cần có các dữ liệu thông qua các thử nghiệm lâm sàng chứng minh tính an toàn và hiệu quả tương tự thuốc gốc trong điều trị một bệnh lý nhất định là được cấp phép lưu hành. Tuy nhiên nếu công ty muốn thuốc của mình được công nhận có thể chuyển đổi được (và do đó có thể được sử dụng thay thế cho thuốc gốc một cách tự động), họ phải nộp thêm nhiều thông tin từ các thử nghiệm lâm sàng cho FDA. Bạn có thể đọc thêm thông tin về vấn đề này trên website của FDA.

Các thuốc tương tự sinh học có an toàn không?

Giống các thuốc khác, một thuốc tương tự sinh học cần được đánh giá thông qua các thử nghiệm lâm sàng và cấp phép lưu hành bởi FDA trước khi được sử dụng trong điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng này, các thuốc tương tự sinh học được so sánh với thuốc sinh học gốc – là thuốc đầu tiên được phát minh. Thuốc sinh học gốc là thuốc đã trải qua các thử nghiệm lâm sàng, đã được cấp phép lưu hành và sử dụng trong điều trị. Các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc tương tự sinh học so với thuốc sinh học gốc trong điều trị cùng một bệnh lý nhất định.

Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá các thuốc nói chung được thiết kế rất chi tiết và nghiêm ngặt. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng đánh giá thuốc tương tự sinh học có thể được tiến hành nhanh hơn các thử nghiệm đánh giá thuốc sinh học gốc trước đó. Trong các nghiên cứu về tính tương tự sinh học, các thử nghiệm đươc tiến hành nhằm đánh giá tính tương đồng giữa thuốc tương tự sinh học và thuốc sinh học gốc trên một số khía cạnh nhất định. Các thử nghiệm cần chỉ ra cả hai thuốc trên:

· Có cùng nguồn gốc

· Liều lượng và hiệu lực tương đồng

· Có đường dùng giống nhau (chẳng hạn đường uống)

· Có lợi ích giống nhau trong điều trị một bệnh lý

· Có các tác dụng không mong muốn giống nhau

Dữ liệu thu nhận được từ các nghiên cứu sẽ được FDA đánh giá cẩn thận và kỹ lưỡng để chắc chắn rằng các thuốc tương tự sinh học an toàn và hiệu quả như thuốc sinh học gốc.

Một thuốc tương tự sinh học được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng nhằm chứng minh tính an toàn khi sử dụng trên người. Nếu một thuốc đã được FDA cấp phép lưu hành, điều này có nghĩa là thuốc này đã đạt các tiêu chuẩn nghiêm ngặt về tính an toàn.

Tại sao cần phát triển các thuốc tương tự sinh học?

Các thuốc sinh học gốc thường có giá thành rất cao bởi các công ty phải bỏ rất nhiều công sức nghiên cứu và sản xuất. Giá thành cao thường khiến ít người có khả năng tiếp cận với thuốc, mặc dù các thuốc này có thể là lựa chọn điều trị tốt nhất cho bệnh lý của họ. Nhằm giúp thuốc sinh học trở nên dễ tiếp cận với nhiều người hơn, Quốc hội Hoa Kỳ đã thông qua đạo luật cạnh tranh về giá và phát minh sinh phẩm (BPCIA). Đạo luật này cho phép FDA rút ngắn quy trình cấp phép lưu hành đối với các thuốc tương tự sinh học.

Các nhà khoa học và Quốc hội cho rằng các thuốc tương tự sinh học có thể giúp giảm chi phí sử dụng thuốc bằng cách cung cấp nhiều lựa chọn điều trị hơn cho bệnh nhân. Một số chuyên gia đã ước tính các thuốc tương tự sinh học có thể giúp tiết kiệm hàng tỷ đô la cho chi phí sử dụng các thuốc sinh học. Tuy nhiên điều này còn phụ thuộc vào số lượng các thuốc tương tự sinh học được thử nghiệm, đánh giá, cấp phép lưu hành và tính sẵn có của chúng. Ngoài ra còn cần tính đến các số lượng và loại bệnh lý có thể được điều trị bằng các thuốc tương tự sinh học và số lượng thuốc được sử dụng.

Các thuốc tương tự sinh học hiện đang được sử dụng trong điều trị ung thư như thế nào?

Có nhiều thuốc sinh học đang lưu hành, chẳng hạn như các thuốc điều trị đích hay điều trị miễn dịch đang được sử dụng trong điều trị ung thư, một số trong đó đã có các phiên bản tương tự sinh học. Một số thuốc tương tự sinh học  đã được phê duyệt trong điều trị một số bệnh lý ung thư nhất định, và một số khác cũng đã được phê duyệt để quản lý các tác dụng không mong muốn của điều trị ung thư.

Trong những năm sắp tới, số lượng các thuốc tương tự sinh học được phê duyệt trong điều trị ung thư dự kiến sẽ gia tăng. Nhiều chuyên gia tin rằng có thêm thuốc tương tự sinh học được đưa vào sử dụng có thể giúp giảm chi phí điều trị một số bệnh ung thư nhất định.

Nguồn: Dịch từ www.cancer.org - Hiệp hội Ung thư Hoa kỳ

Đường dẫn: What Are Biosimilar Drugs? | Biosimilar Drugs for Cancer Treatment

Biên dịch: DS. Đặng Hoài Thu – Khoa Dược

Hiệu đính: ThS.BS. Nguyễn Thanh Hằng – Phòng HTQT&NCKH