Hệ thống miễn dịch ph�t triển để bảo vệ cơ thể chủ chống lại c�c t�c nh�n g�y bệnh v� c�c chất ngoại lai kh�c. Sự ph�n biệt c�i của bản th�n v� kh�ng phải của bản th�n l� một trong những điểm nổi bật của hệ thống miễn dịch. C� hai nơi ch�nh m� t�c nh�n g�y bệnh c� thể cư tr�: ngoại b�o trong phạm vi kh�ng gian m� hoặc nội b�o trong phạm vi một tế b�o chủ, v� hệ thống miễn dịch c� những c�ch kh�c nhau đối ph� với c�c t�c nh�n g�y bệnh ở c�c vị tr� n�y. Mặc d� c�c đ�p ứng miễn dịch đều được thiết kế để tấn c�ng c�c t�c nh�n g�y bệnh v� đến nơi m� t�c nh�n g�y bệnh cư tr�, hầu hết c�c t�c nh�n g�y bệnh c� thể sinh đ�p ứng miễn dịch dịch thể v� đ�p ứng miễn dịch qua trung gian tế b�o, cả hai đều c� thể đ�ng g�p cho cơ thể loại trừ c�c t�c nh�n g�y bệnh. Tuy nhi�n, với bất kỳ t�c nh�n g�y bệnh cụ thể m� một đ�p ứng dịch thể hay qua trung gian tế b�o c� thể quan trọng hơn để bảo vệ cơ thể trước c�c t�c nh�n g�y bệnh.
C�c t�c nh�n ngoại b�o
Kh�ng thể l� vũ kh� đầu ti�n chống lại t�c nh�n g�y bệnh ngoại b�o v� ch�ng hoạt động theo ba con đường ch�nh:
Trung h�a [H�nh 1a]Bằng c�ch gắn v�o t�c nh�n g�y bệnh hoặc c�c chất ngoại lai, kh�ng thể c� thể chặn sự kết hợp của c�c t�c nh�n g�y bệnh với c�c đ�ch của ch�ng. V� dụ, kh�ng thể kh�ng độc tố vi khuẩn c� thể ngăn chặn chất độc b�m v�o tế b�o của cơ thể chủ do đ� c�c độc tố kh�ng g�y ra bệnh. Tương tự như vậy, kh�ng thể kết hợp một t�c nh�n g�y bệnh l� vir�t hoặc vi khuẩn c� thể chặn c�c t�c nh�n b�m v�o tế b�o đ�ch qua đ� ngăn ngừa nhiễm tr�ng hoặc x�m lấn.
Opsonin h�a [H�nh 1b]Kh�ng thể kết hợp với một t�c nh�n g�y bệnh hoặc chất ngoại lai c� thể opsonin ch�ng v� tạo điều kiện cho c�c tế b�o thực b�o bắt v� ti�u hủy. V�ng Fc của kh�ng thể tương t�c với thụ thể Fc tr�n c�c tế b�o thực b�o l�m cho t�c nh�n g�y bệnh dễ d�ng bị thực b�o hơn.
- Hoạt h�a bổ thể [H�nh 1c] Hoạt h�a c�c con đường bổ thể bởi kh�ng thể c� thể dẫn đến ly giải một số vi khuẩn v� vir�t. Ngo�i ra, một số th�nh phần của bổ thể [v� dụ như C3b] opsonin t�c nh�n g�y bệnh v� tạo thuận lợi cho c�c tế b�o thực b�o bắt th�ng qua thụ thể tr�n bề mặt của ch�ng.
Hinh 1
A
B
C
T�c nh�n g�y bệnh nội b�oBởi v� c�c kh�ng thể kh�ng v�o được b�n trong tế b�o cơ thể chủ, n�n ch�ng kh�ng c� t�c dụng chống lại t�c nh�n g�y bệnh nội b�o. Hệ thống miễn dịch sử dụng c�ch tiếp cận kh�c để đối ph� với c�c t�c nh�n g�y bệnh loại n�y. Đ�p ứng miễn dịch qua trung gian tế b�o l� loại bảo vệ ch�nh chống lại t�c nh�n g�y bệnh nội b�o v� c�ch tiếp cận kh�c nhau t�y theo nơi m� t�c nh�n g�y bệnh cư tr� trong tế b�o chủ [v� dụ, trong c�c tế b�o chất hay trong c�c t�i]. V� dụ, hầu hết c�c vir�t v� một số vi khuẩn cư tr� trong tế b�o chất của tế b�o chủ, tuy nhi�n, một số vi khuẩn v� k� sinh tr�ng thực sự sống trong endosom của tế b�o vật chủ bị nhiễm bệnh. Sự bảo vệ chủ yếu chống lại t�c nh�n g�y bệnh trong tế b�o l� do tế b�o lympho T g�y độc tế b�o [Tc hoặc CTL]. Ngược lại, việc bảo vệ ch�nh đối với một t�c nh�n g�y bệnh trong t�i l� một dưới nh�m của lympho T hỗ trợ [Th1].
- Tế b�o lympho T g�y độc [H�nh 2] CTLs l� một dưới nh�m của tế b�o lympho T biểu lộ một kh�ng nguy�n đặc trưng tr�n bề mặt của ch�ng được gọi l� CD8. Những tế b�o n�y nhận ra kh�ng nguy�n của t�c nh�n g�y bệnh được tr�nh diện tr�n bề mặt của tế b�o bị nhiễm bệnh v� giết chết tế b�o d�, v� vậy ngăn ngừa sự l�y nhiễm c�c t�c nh�n g�y bệnh sang c�c tế b�o l�n cận. CTLs giết bằng c�ch l�m cho tế b�o nhiễm bị chết theo chương tr�nh.
* C�c tế b�o T hỗ trợ 1 [Th1] [H�nh 3]C�c tế b�o Th l� một dưới nh�m của c�c tế b�o T biểu lộ một kh�ng nguy�n đặc trưng tr�n bề mặt của ch�ng được gọi l� CD4. Một dưới nh�m của c�c tế b�o Th l� Th1 c� chức năng chủ yếu l� chống lại t�c nh�n g�y bệnh nội b�o sống trong t�i. C�c tế b�o Th1 nhận ra kh�ng nguy�n của t�c nh�n g�y bệnh được tr�nh diện tr�n bề mặt của tế b�o bị nhiễm bệnh v� cytokin giải ph�ng ra để hoạt h�a c�c tế b�o bị nhiễm bệnh. Sau khi hoạt h�a, c�c tế b�o nhiễm bệnh đ� c� thể giết chết t�c nh�n g�y bệnh. V� dụ, trực khuẩn lao, t�c nh�n g�y bệnh của bệnh lao, nhiễm v�o đại thực b�o nhưng n� kh�ng chết bởi v� n� ngăn chặn sự hợp nhất của lysosom với endosom nơi vi khuẩn cư tr�. C�c tế b�o Th1 nhận biết kh�ng nguy�n trực khuẩn lao tr�n bề mặt của một đại thực b�o bị nhiễm vi khuẩn c� thể tiết ra cytokin k�ch hoạt c�c đại thực b�o. Sau khi hoạt h�a c�c lysosom h�a m�ng với endosom v� trực khuẩn lao bị ti�u diệt.
Mặc d� c�c đ�p ứng miễn dịch h�nh th�nh đều c� t�c dụng tấn c�ng mầm bệnh v� được đưa đến nơi m� t�c nh�n g�y bệnh cư tr�, hầu hết c�c t�c nh�n g�y bệnh c� thể tạo ra đ�p ứng miễn dịch dịch thể v� qua trung gian tế b�o, cả hai đều c� thể đ�ng g�p bảo vệ cơ thể chủ trước c�c t�c nh�n g�y bệnh. Tuy nhi�n, trước bất kỳ t�c nh�n g�y bệnh cụ thể m� đ�p ứng miễn dịch dịch thể hay đ�p ứng qua trung gian tế b�o c� vai tr� quan trọng hơn để bảo vệ chống lại t�c nh�n g�y bệnh.
C�C TẾ B�O CỦA HỆ MIỄN DỊCH
Tất cả c�c tế b�o của hệ miễn dịch c� nguồn gốc từ một tế b�o gốc tạo m�u trong tủy xương, n� sinh ra hai d�ng ch�nh, một tế b�o tổ ti�n d�ng tủy v� một tế b�o tổ ti�n d�ng bạch huyết [H�nh 4]. Hai d�ng tổ ti�n n�y sinh ra c�c tế b�o d�ng tủy [tế b�o mono, đại thực b�o, tế b�o đu�i gai, c�c mẩu tiểu cầu v� bạch cầu đa nh�n] v� c�c tế b�o hệ bạch huyết [c�c tế b�o T, B v� tế b�o diệt tự nhi�n [NK]] một c�ch tương ứng. C�c tế b�o n�y tạo ra c�c th�nh phần tế b�o hệ thống miễn dịch tự nhi�n [kh�ng đặc hiệu] v� thu được [đặc hiệu].
C�c tế b�o của hệ miễn dịch tự nhi�nC�c tế b�o của hệ miễn dịch tự nhi�n bao gồm c�c tế b�o thực b�o [mono / đại thực b�o v� PMNs], c�c tế b�o NK, bạch cầu �i kiềm, tế b�o mast, bạch cầu ưa acid v� tiểu cầu. Vai tr� của c�c tế b�o n�y đ� được thảo luận trước đ�y [xem miễn dịch kh�ng đặc hiệu]. C�c thụ thể của c�c tế b�o n�y l� c�c thụ thể nhận biết khu�n mẫu [PRRS], c� thể nhận biết nhiều kiểu ph�n tử c� tr�n c�c mầm bệnh [khu�n mẫu ph�n tử li�n quan t�c nh�n g�y bệnh, PAMPS].
C�c tế b�o li�n quan đến miễn dịch tự nhi�n v� đặc hiệu
Một nh�m c�c tế b�o chuy�n biệt gọi l� tế b�o tr�nh diện kh�ng nguy�n [APC] l� một quần thể c�c tế b�o bạch cầu c� vai tr� quan trọng trong miễn dịch tự nhi�n v� cũng c� vai tr� li�n quan đến hệ thống miễn dịch thu được bằng c�ch tham gia hoạt h�a tế b�o T hỗ trợ [tế b�o Th]. C�c tế b�o bao gồm tế b�o c� tua v� c�c đại thực b�o. Một đặc điểm đặc trưng của APC l� sự biểu lộ một ph�n tử tr�n bề mặt tế b�o, ph�n tử đ� được m� h�a bởi c�c gen trong phức hợp h�a hợp m� chủ yếu, gọi l� c�c ph�n tử MHC lớp II. Tế b�o lympho B cũng biểu lộ c�c ph�n tử MHC lớp II v� ch�ng cũng c� chức năng như APC, mặc d� ch�ng kh�ng được coi l� một phần của hệ miễn dịch tự nhi�n. Ngo�i ra, c�c tế b�o kh�c [v� dụ, c�c tế b�o biểu m� tuyến ức] c� thể biểu lộ c�c ph�n tử MHC lớp II v� c� chức năng như APC.
C�c tế b�o của hệ miễn dịch thu được
C�c tế b�o của hệ thống miễn dịch thu được [đặc hiệu] bao gồm c�c tế b�o lympho B v� T. Sau khi tiếp x�c với kh�ng nguy�n, tế b�o B biệt h�a th�nh tương b�o c� chức năng ch�nh l� sản xuất c�c kh�ng thể. Tương tự, c�c tế b�o T c� thể xếp th�nh hai loại tế b�o l� T độc [Tc] v� T hỗ trợ [Th], trong đ� Th c� hai loại tế b�o l� Th1 v� Th2. C� một số dấu ấn bề mặt tế b�o được sử dụng trong c�c ph�ng x�t nghiệm l�m s�ng để ph�n biệt c�c tế b�o B, tế b�o T v� c�c dưới nh�m.
Ch�ng được t�m tắt trong Bảng 1.
Bảng 1. C�c dấu ấn ch�nh của tế b�o B v� T
Dấu ấn Tế b�o B Tc Th CD3 - + + CD4 - - + CD8 - + - CD19 v�/hoặc CD20 + - - CD40 + - - Thụ thể KN BCR [Ig bề mặt] TCR TCR
Đ�P ỨNG MIỄN DỊCH TỰ NHI�N V� THU ĐƯỢC
Sự đặc hiệu của đ�p ứng miễn dịch thu được thể hiện ở c�c thụ thể với kh�ng nguy�n nằm tr�n c�c tế b�o T v� B, c�n gọi l� TCR v� BCR một c�ch tương ứng. Sự giống nhau của c�c TCR v� BCR l� mỗi thụ thể đặc hiệu cho một quyết định kh�ng nguy�n v� ch�ng c� kh�c nhau l� c�c BCR c� h�a trị hai trong khi c�c TCR c� h�a trị 1 [H�nh 5]. Hệ quả của sự kh�c biệt n�y l� c�c tế b�o B c� thể c� c�c thụ thể kh�ng nguy�n li�n kết ch�o, c�n TCR th� kh�ng. Điều n�y c� h�m � l� c�c tế b�o B v� T c� thể được hoạt h�a như thế n�o.
Mỗi tế b�o B v� T c� một thụ thể m� đặc trưng cho một quyết định kh�ng nguy�n đặc biệt v� c� mạng rộng lớn c�c thụ thể kh�ng nguy�n kh�c nhau tr�n cả B v� tế b�o T. Một c�u hỏi l� c�c thụ thể n�y được tạo ra như thế n�o đ� l�m cho nhiều nh� miễn dịch tập trung nghi�n cứu trong nhiều năm qua. Hai giả thuyết cơ bản đ� được đề xuất để giải th�ch sự h�nh th�nh c�c thụ thể: giả thuyết khu�n mẫu v� giả thuyết chọn lọc d�ng.
Giả thuyết khu�n mẫuGiả thuyết khu�n mẫu cho rằng chỉ c� một thụ thể chung được m� h�a trong d�ng mầm v� c�c thụ thể kh�c nhau được tạo ra bằng c�ch sử dụng c�c kh�ng nguy�n như l� một khu�n mẫu. Mỗi kh�ng nguy�n sẽ c� một thụ thể chung được cuộn lại cho ph� hợp với kh�ng nguy�n. Giả thuyết n�y đơn giản v� rất hấp dẫn, nhung n� kh�ng ph� hợp với những g� đ� biết về nếp gấp protein [tức l� nếp gấp protein được quyết định bởi tr�nh tự c�c acid amin trong protein]. Ngo�i ra giả thuyết n�y kh�ng đề cập đến sự ph�n biệt c�i của m�nh v� kh�ng phải của m�nh trong hệ thống miễn dịch. N� kh�ng thể giải th�ch tại sao một trong những thụ thể chung kh�ng cuộn xung quanh tự kh�ng nguy�n.
Giả thuyết chọn lọc d�ng
Giả thuyết chọn lọc d�ng cho rằng d�ng mầm m� h�a nhiều thụ thể kh�ng nguy�n kh�c nhau - một cho mỗi quyết định kh�ng nguy�n, mỗi thụ thể c� khả năng gắn kết một quyết định kh�ng nguy�n trong một đ�p ứng miễn dịch. Kh�ng nguy�n lựa chọn những d�ng tế b�o c� c�c thụ thể th�ch hợp. Bốn nguy�n tắc cơ bản của giả thuyết chọn lọc d�ng l�:
Mỗi tế b�o bạch cầu mang một loại thụ thể đơn với sự đặc hiệu duy nhất. Sự tương t�c giữa ph�n tử ngoại lai v� một thụ thể của bạch cầu c� khả năng kết hợp với ph�n tử đ� với một �i t�nh cao dẫn đến hoạt h�a tế b�o lympho. C�c tế b�o hiệu ứng biệt h�a bắt nguồn từ một tế b�o bạch cầu hoạt h�a sẽ mang c�c thụ thể c� t�nh đặc hiệu giống hệt c�c tế b�o cha mẹ m� từ đ� c�c tế b�o bạch cầu đ� được sinh ra. C�c tế b�o lympho mang c�c thụ thể đối với c�c ph�n tử của bản th�n được bỏ đi ở giai đoạn đầu của sự ph�t triển tế b�o bạch cầu v� do đ� kh�ng c� mặt ở c�c tế b�o lympho trưởng th�nh. Nh�n chung giả thuyết chọn lọc d�ng được chấp nhận như l� giả thuyết ch�nh x�c để giải th�ch hệ miễn dịch thu được hoạt động như thế n�o. N� giải th�ch rất nhiều đặc t�nh của đ�p ứng miễn dịch: 1] c�c đ�p ứng đặc hiệu; 2] t�n hiệu cần để hoạt h�a một đ�p ứng [tức l� kh�ng nguy�n]; 3], độ trễ trong phản ứng miễn dịch đặc hiệu [thời gian l� cần thiết để hoạt h�a v� ph�t triển c�c d�ng tế b�o]; v� 4] ph�n biệt c�i của m�nh v� kh�ng phải của m�nh.
TUẦN HO�N CỦA BẠCH CẦU V� tương đối �t tế b�o lympho T hoặc B c� một thụ thể đối với bất kỳ kh�ng nguy�n đặc biệt [1/10.000-1/100.000], cơ hội để tế b�o bạch cầu th�ch hợp gặp gỡ một kh�ng nguy�n l� rất thấp. Tuy nhi�n, cơ hội để gặp th�nh c�ng l� rất cao bởi c�c tế b�o lympho tuần ho�n th�ng qua cơ quan bạch huyết thứ ph�t. Lympho trong m�u đi v�o c�c hạch bạch huyết v� lan ra to�n hạch bạch huyết [H�nh 6]. Nếu ch�ng kh�ng gặp phải một kh�ng nguy�n trong c�c hạch bạch huyết, ch�ng rời hạch bạch huyết v� trở về m�u qua ống ngực. Theo ước t�nh mỗi giờ c� từ 1-2% lympho tuần ho�n. Nếu c�c tế b�o lympho trong c�c hạch bạch huyết gặp phải một kh�ng nguy�n được vận chuyển đến c�c hạch bạch huyết th�ng qua hệ bạch huyết, c�c tế b�o lympho trở n�n hoạt h�a, ph�n chia v� biệt h�a để trở th�nh một tương b�o, tế b�o Th hoặc Tc. Sau v�i ng�y c�c tế b�o hiệu ứng c� thể rời c�c hạch bạch huyết th�ng qua hệ bạch huyết v� trở về m�u qua ống ngực v� sau đ� ch�ng đến vị tr� m� nhiễm bệnh.
Lympho trinh tiết từ m�u đi v�o c�c hạch bạch huyết qua thụ thể m�ng nội m� mao mạch nhỏ [HEVs] tr�n c�c tế b�o lympho dẫn dắt tế b�o đến HEVs. Trong c�c hạch bạch huyết, tế b�o lympho c� thụ thể th�ch hợp gặp phải c�c kh�ng nguy�n m� đ� được vận chuyển đến c�c hạch bạch huyết bởi c�c tế b�o c� tua hay đại thực b�o. Sau khi c�c tế b�o lympho hoạt h�a v� biểu lộ thụ thể mới để cho ph�p ch�ng rời khỏi hạch bạch huyết v� trở lại tuần ho�n. Thụ thể tr�n tế b�o lympho hoạt h�a nhận biết c�c ph�n tử kết d�nh tế b�o nội m� nằm ở gần nơi nhiễm tr�ng v� sản xuất chemokin tại c�c vị tr� bị nhiễm tr�ng gi�p thu h�t c�c tế b�o hoạt h�a [H�nh 7]
.
MIỄN DỊCH: SỰ TƯƠNG PHẢN GIỮA MIỄN DỊCH KH�NG ĐẶC HIỆU V� ĐẶC HIỆU
Kh�ng đặc hiệu [tự nhi�n, bẩm sinh] Hệ thống chỗ trước khi tiếp x�c với kh�ng nguy�n Thiếu sự ph�n biệt c�c kh�ng nguy�n C� thể được tăng cường sau khi tiếp x�c với kh�ng nguy�n th�ng qua t�c dụng của cytokinĐặc hiệu [mắc phải, thu được]
G�y ra bởi kh�ng nguy�n Tăng cường bởi kh�ng nguy�n Thể hiện sự ph�n biệt tốt
Những điểm nổi bật của hệ thống miễn dịch đặc hiệu l� tr� nhớ v� đặc hiệu.
Hệ thống miễn dịch đặc hiệu "nhớ" mỗi lần gặp một loại vi sinh vật hoặc kh�ng nguy�n ngoại lai, lần gặp sau sẽ k�ch th�ch cơ chế bảo vệ hiệu quả hơn. Đ�p ứng miễn dịch đặc hiệu khuếch đại c�c cơ chế bảo vệ của hệ miễn dịch kh�ng đặc hiệu, hướng hoặc tập trung c�c cơ chế n�y đến vị tr� m� kh�ng nguy�n x�p nhập, v� do đ� c� thể loại bỏ c�c kh�ng nguy�n lạ tốt hơn.
Hinh 8
C�C TẾ B�O CỦA HỆ MIỄN DỊCH
Tất cả c�c loại tế b�o của hệ thống miễn dịch c� nguồn gốc từ tủy xương.
C� hai d�ng ch�nh xuất ph�t từ tế b�o m�u gốc :
- C�c d�ng bạch huyết
C�c tế b�o lympho T [c�c tế b�o T] C�c tế b�o lympho B [c�c tế b�o B ] C�c tế b�o diệt tự nhi�n [tế b�o NK]
- C�c d�ng tủy
Mono, đại thực b�o
Tế b�o Langerhans, tế b�o h�nh tua Mẫu tiểu cầu Bạch cầu hạt [bạch cầu �i toan, bạch cầu trung t�nh, bạch cầu �i kiềm]
Chọn lọc d�ng
Bốn nguy�n l� cơ bản của chọn lọc d�ng
Mỗi tế b�o lympho c� một loại thụ thể đặc hiệu Tương t�c giữa ph�n tử ngoại lai v� một thụ thể tế b�o lympho c� khả năng kết hợp ph�n tử đ� với �i lực cao dẫn đến hoạt h�a tế b�o lympho C�c tế b�o hiệu ứng biệt h�a c� nguồn gốc từ một tế b�o lympho hoạt h�a sẽ c� c�c thụ thể của t�nh đặc hiệu y hệt như những tế b�o của cha mẹ m� ch�ng được sinh ra C�c tế b�o lympho mang thụ thể đặc hiệu cho c�c ph�n tử tự th�n được hủy bỏ ở giai đoạn đầu trong ph�t triển tế b�o lympho v� do đ� vắng mặt ở c�c lympho trưởng th�nh