Đa u tủy xương là ung thư của tương bào mà sản xuất ra các globulin miễn dịch đơn dòng, xâm lấn và phá hủy xương lân cận. Các biểu hiện thường gặp bao gồm tổn thương mỡ trong xương gây đau và/hoặc gãy xương, suy thận, tăng calci huyết, thiếu máu và nhiễm trùng tái phát. Chẩn đoán thường yêu cầu chứng minh protein M [đôi khi có trong nước tiểu chứ không phải huyết thanh nhưng hiếm khi vắng mặt hoàn toàn] và/hoặc protein niệu chuỗi nhẹ, và quá nhiều tế bào huyết tương trong tủy xương. Điều trị cụ thể thường bao gồm một số sự kết hợp của hóa trị liệu thông thường, corticosteroid và một hoặc nhiều tác nhân mới hơn như chất ức chế proteasome [ví dụ: bortezomib, carfilzomib, ixazomib], tác nhân điều hòa miễn dịch [ví dụ: lenalidomide, thalidomide, pomalidomide] hoặc kháng thể đơn dòng [ví dụ: daratumumab, elotuzumab]. Có thể sử dụng melphalan liều cao sau đó ghép tế bào đồng loài.
Tỷ lệ mắc đa u tủy xương có thể là 2 đến 4/100.000. Tỷ lệ nam: nữ là 1,6: 1, và tuổi trung bình khoảng 65 năm. Tỷ lệ hiện nhiễm ở người da đen là gấp đôi so với người da trắng. Nguyên nhân chưa được biết, mặc dù các yếu tố di truyền và di truyền, bức xạ và hóa chất đã được đề xuất.
Protein M [protein globulin miễn dịch đơn dòng]được các tế bào ác tính sản xuất là IgG ở khoảng 55% và IgA khoảng 20%; 40%bệnh nhân ở nhóm sản xuất IgG hoặc IgA có protein Bence Jones niệu= là chuỗi nhẹ kappa [κ] hoặc lambda [λ]. Từ 15 đến 20% bệnh nhân, tương bào chỉ tiết ra protein Bence Jones. Thể IgD chiếm khoảng 1% số trường hợp. Hiếm khi bệnh nhân không có protein M trong máu và nước tiểu, mặc dù xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh hiện đang được sử dụng chứng minh chuỗi nhẹ đơn dòng ở nhiều bệnh nhân trước đây được gọi là bệnh nhân không tiết.
Bệnh
loãng xương
Loãng xương Loãng xương là bệnh xương chuyển hóa tiến triển làm giảm mật độ xương [khối lượng xương trên một đơn vị thể tích], kèm suy giảm cấu trúc xương. Xương... đọc thêm
Triệu chứng và Dấu hiệu
Đau xương dai dẳng [đặc biệt là ở lưng hoặc ngực], suy thận và nhiễm trùng tái phát là những vấn đề phổ biến nhất khi biểu hiện, nhưng nhiều bệnh nhân được xác định khi xét nghiệm định kỳ cho thấy mức protein toàn phần tăng cao trong máu, protein niệu hoặc không rõ nguyên nhân thiếu máu hoặc suy thận. Gãy xương bệnh lý [tức là gãy xương xảy ra
với chấn thương tối thiểu hoặc không] là phổ biến, và xẹp đốt sống có thể dẫn đến chèn ép dây sống
Chèn ép tủy Các tổn thương khác nhau có thể chèn ép tủy sống, gây ra sự suy giảm cảm giác, vận động, phản xạ và cơ tròn kiểu phân đoạn tủy. Chẩn đoá... đọc thêm
Công thức máu với tiểu cầu, tiêu bản máu ngoại vi, tốc độ máu lắng [ESR] và sinh hóa [urê máu, creatinine, canxi, acid uric, LDH]
Điện di huyết thanh và protein nước tiểu [khi lấy nước tiểu 24 giờ], sau đó là quá trình cố định miễn dịch; định lượng globulin miễn dịch; chuỗi ánh sáng miễn phí huyết thanh
X-quang [khảo sát xương]
Xét nghiệm tủy xương, bao gồm xét nghiệm tế bào học di truyền và huỳnh quang tại chỗ [FISH]
Cần nghĩ tới đa u tủy xương ở bệnh nhân> 40 tuổi với đau xương
không giải thích được, đặc biệt vào ban đêm hoặc khi nghỉ ngơi, có các triệu chứng điển hình khác, hoặc các bất thường trong xét nghiệm không thể lý giải, ví dụ như tăng protein trong máu hoặc protein niệu, tăng calci máu, suy thận hoặc thiếu máu. Xét nghiệm bao gồm xét nghiệm máu thường quy, LDH, microglobulin beta-2 huyết thanh, điện di protein và miễn dịch nước tiểu và huyết thanh, chuỗi ánh sáng tự do trong huyết thanh, chụp X-quang và kiểm tra tủy xương [xem thêm
[1, 2]
Tham khảo chẩn đoán Đa u tủy xương là ung thư của tương bào mà sản xuất ra các globulin miễn dịch đơn dòng, xâm lấn và phá hủy xương lân cận. Các biểu hiện thường... đọc thêm
Các xét nghiệm máu thường quy bao gồm CBC, ESR, và sinh hóa. Thiếu máu xuất hiện ở 80% bệnh nhân, thường thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường với sự hình thành các hồng cầu chuỗi tiền= là các cụm từ 3 đến 12 hồng cầu xuất hiện thành cụm. Số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu thường là bình thường. ESR thường là > 100 mm/giờ; BUN, creatinin huyết thanh, LDH, beta-2 microglobulin và axit uric huyết thanh có thể tăng cao. Đôi khi khoảng trống anion thấp. Tăng calci có ở khoảng 10% bệnh nhân.
Miễn dịch và điện di protein được thực hiện trên mẫu huyết thanh và mẫu nước tiểu tập trung trong 24h để đảm bảo đủ khối lượng protein M. Điện di huyết thanh xác định M-protein ở khoảng 80 đến 90% bệnh nhân. 10 đến 20% số còn lại thường là bệnh nhân chỉ có chuỗi nhẹ đơn dòng tự do [protein Bence Jones] hoặc IgD. Luôn luôn có protein M trong điện di protein nước tiểu.
Điện di miễn dịch cố định có thể xác định lớp globulin miễn dịch của protein M [IgG, IgA, hoặc thường không gặp là IgD, IgM hoặc IgE] và thường có thể phát hiện ra protein chuỗi nhẹ khi xét nghiệm điện di miễn dịch huyết thanh thất bại, khi kết quả âm tính nhưng vẫn nghi ngờ đa u tủy xương.
Định lượng chuỗi nhẹ kappa, lambda tự do trong huyết thanh giúp khẳng định chẩn đoán và cũng có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị và cung cấp dữ liệu tiên lượng.
Cần định lượng beta-2 microglobulin khi chẩn đoán được xác nhận vì có thể cùng với albumin huyết thanh được sử dụng để giai đoạn bệnh nhân như là một phần của hệ thống phân giai đoạn quốc tế xem bảng
Hệ thống phân giai đoạn quốc tế sửa đổi cho bệnh đa u tủy
xương Hệ thống phân giai đoạn quốc tế cho bệnh đa u tủy xương
Chụp X q uang khảo sát xương [ví dụ: xương sọ, xương dài, xương sống, xương chậu và xương sườn]. Tổn thương tiêu xương đục lỗ hoặc loãng xương lan tỏa có trong 80% trường hợp. Chụp cắt lớp xương thường không hữu ích. MRI có thể cho biết tổn thương chi tiết hơn và có được nếu có các vị trí cụ thể của đau hoặc triệu chứng thần kinh. PET-CT có thể cung cấp thông tin tiên lượng và có thể giúp xác định xem bệnh nhân mắc u tương bào hay đa u tủy xương.
Các tương bào tủy xương hoặc u tương bào
Protein M trong huyết thanh và/hoặc nước tiểu
Tổn thương cơ quan [tăng calci huyết, suy thận, thiếu máu, hoặc tổn thương xương]
Ở những bệnh nhân không có protein M huyết thanh, chẩn đoán đa u tủy xương khi protein niệu Bence Jones > 200 mg/24 giờ hoặc có các chuỗi nhẹ huyết thanh bất thường, tổn thương tiêu xương [không có dấu hiệu của ung thư di căn hoặc bệnh u hạt], và có các tương bào trong tủy xương thành cụm hoặc dải.
2. Rajkumar SV: Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol 91[1]:90-100, 2016. doi: 10.1002/ajh.24392
Bệnh tiến triển và không thể chữa khỏi, nhưng thời gian sống còn trung bình gần đây đã được cải thiện thành > 5 năm là kết quả của những tiến bộ trong điều trị. Các dấu hiệu tiên lượng không thuận lợi khi chẩn đoán là albumin huyết thanh thấp hơn, nồng độ microglobulin beta-2 cao hơn, nồng độ LDH tăng và các bất thường di truyền tế bào cụ thể trong tế bào khối u. Bệnh nhân ban đầu bị suy thận cũng có giá trị tiên lượng kém, trừ khi chức năng thận cải thiện sau điều trị [thường bằng các điều trị hiện tại].
Hóa trị cho bệnh nhân có triệu chứng
Thalidomide, lenalidomide, hoặc pomalidomide, và/hoặc bortezomib hoặc carfilzomib, cộng với corticosteroid và/hoặc hóa trị liệu thông thường
Các kháng thể đơn dòng, bao gồm elotuzumab và daratumumab
Điều trị duy trì bằng corticosteroid, thalidomide, và/hoặc lenalidomide, và các chất ức chế proteasome, đặc biệt là ixazomib uống
Có thể ghép tế bào gốc đồng loài
Có thể điều trị bằng xạ trị đối với các vùng có triệu chứng cụ thể mà không đáp ứng với hóa trị toàn thân
Điều trị các biến chứng [thiếu máu, tăng calci huyết, suy thận, nhiễm trùng và tổn thương xương [đặc biệt là những biến chứng liên quan đến nguy cơ gãy xương cao]
Các yếu tố nguy cơ cần điều trị nhanh chóng u tủy ở những bệnh nhân ban đầu có rối loạn chức năng cơ quan bao gồm> 60% tế bào huyết tương trong tủy xương,> 1 tổn thương trên MRI và nồng độ chuỗi nhẹ tự do> 100 mg/L. Do đó, những bệnh nhân này hiện được coi là có đa u tủy xương hoạt động và cần điều trị ngay lập tức mặc dù gần như tất cả các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về điều trị sớm của những bệnh nhân này vẫn chưa cho thấy sự cải thiện trong tổng số người sống sót. Những bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ này hoặc rối loạn chức năng nội tạng có thể không được điều trị ngay lập tức, điều này thường được giữ lại cho đến khi các triệu chứng hoặc biến chứng phát triển.
Trong quá khứ,điều trị khởi đầu của đa u tủy xương dựa trên hóa chất truyền thống gồm melphalan và prednisone uống trong các chu kỳ 4-6 tuần trong 8 đến 12 chu kỳ và đánh giá phản ứng hàng tháng. Tuy nhiên, kết quả tốt hơn đã đạt được với việc bổ sung chất ức chế proteaome bortezomib [hoặc carfilzomib] hoặc các chất điều hòa miễn dịch lenalidomide hoặc thalidomide. Các loại thuốc hóa trị liệu khác, bao gồm cyclophosphamide, bentamustine, doxorubicin và chất tương tự, doxorubicin pegyl hóa liposom, cũng có hiệu quả hơn khi kết hợp với thuốc điều hòa miễn dịch [thalidomide, lenalidomide hoặc bortezomib]. Các nghiên cứu cho thấy sự sống còn tốt hơn khi điều trị ban đầu bao gồm cả bortezomib và lenalidomide với corticosteroid. Ngoài ra, việc bổ sung kháng thể đơn dòng daratumumab vào bortezomib và dexamethasone như là một phần của điều trị ban đầu dường như cải thiện kết quả.
Đáp ứng với điều trị [xem bảng
Xác định đáp ứng với điều trị ung thư Xác định đáp ứng đối với điều trị ung thư
Trong bệnh u tủy tái phát hoặc khó chữa, có thể sử dụng kết hợp thuốc ức chế proteasome [bortezomib, ixazomib hoặc carfilzomib] với tác nhân điều hòa miễn dịch [thalidomide, lenalidomide hoặc pomalidomide] và hóa trị hoặc corticosteroid.. Những loại thuốc này thường kết hợp với các thuốc có hiệu quả khác mà bệnh nhân chưa từng dử dụng, mặc dù những bệnh nhân đã có lui bệnh kéo dài có thể đáp ứng với điều trị lại một phác đồ đã từng đạt lui bệnh. Bệnh nhân không đáp ứng với một sự kết hợp thuốc nhất định có thể đáp ứng khi thay thế bằng một thuốc thế hệ mới hơn trong cùng nhóm [ví dụ, các chất ức chế proteasome, các thuốc điều hòa miễn dịch, thuốc trị liệu hóa học].
Các kháng thể đơn dòng mới hơn cũng có thể có hiệu quả cao trong u tủy tái phát hoặc kháng trị và bao gồm daratumumab và elotuzumab. Cả hai kháng thể có hiệu quả hơn khi kết hợp với lenalidomide hoặc pomalidomide và dexamethasone. Daratumumab cũng cho thấy kết quả tốt hơn khi kết hợp với bortezomib và dexamethasone.
Điều trị duy trì bằng các thuốc không phải hóa chất bao gồm interferon alfa, sẽ kéo dài thời gian lui bệnh nhưng không cải thiện thời gian sống còn và có thể có các tác dụng phụ đáng kể. Sau khi đáp ứng với các phác đồ có cơ sở corticosteroid, có thể điều trj duy trì bằng corticosteroid đơn trị. Thalidomide cũng có thể có hiệu quả như là một điều trị duy trì, và các nghiên cứu cho thấy lenalidomide đơn thuần hoặc với corticosteroid cũng là cách điều trị duy trì hiệu quả. Tuy nhiên, có một số mối quan tâm về bệnh ác tính thứ phát ở bệnh nhân được điều trị lenalidomide kéo dài, đặc biệt là sau khi ghép tế bào gốc tự thân Ghép tế bào gốc tạo máu Ghép tế bào gốc tạo máu [HSC] là một kỹ thuật có những bước tiến nhanh cung cấp một phương pháp điều trị tiềm năng cho các ung thư máu [lơ xê mi, u lympho, đa u tủy xương] và các rối loạn... đọc thêm . Ngoài ra, thuốc ức chế proteasome đường uống ixazomib có hiệu quả như là một tác nhân duy nhất trong duy trì. Liệu sự kết hợp của ixazomib với lenalidomide có hiệu quả hơn trong môi trường này hay không vẫn chưa được biết rõ.
Ngoài việc điều trị trực tiếp các tế bào ác tính, liệu pháp cũng phải hướng vào các biến chứng, bao gồm
Thiếu máu
Tăng canxi máu
Tăng acid uric máu
Nhiễm trùng
Suy thận
Tổn thương xương
Tăng calci máu được điều trị bằng thuốc lợi tiểu mạnh, bisphosphonat IV [tốt nhất là axit zoledronic] sau khi bù nước, và đôi khi bằng calcitonin hoặc prednisone. Bệnh nhân nên tránh các thực phẩm chứa canxi, bổ sung canxi và vitamin D.
Dự phòng bằng các thuốc kháng vi-rút [ví dụ, acyclovir, valganciclovir, famciclovir] được chỉ định cho những bệnh nhân dùng bortezomib hoặc carfilzomib.
Tổn thương thận có thể được cải thiện bằng bù dịch thích hợp. Ngay cả những bệnh nhân có protein Bence Jones kéo dài, nồng dộ cao [≥ 10 đến 30 g/ngày] có thể có chức năng thận còn nguyên vẹn nếu họ duy trì lượng nước tiểu > 2000 mL/ngày. Mất nước kết hợp dùng thuốc cản quang áp lực thẩm thấu cao đường tĩnh mạch, có thể gây ra suy thận cấp tính ở bệnh nhân có protein niệu Bence Jones. Trao đổi huyết tương có thể có hiệu quả trong một số trường hợp.
Điều trị tổn thương xương đòi hỏi nhiều biện pháp hỗ trợ. Bổ sung canxi và vitamin D giúp duy trì mật độ xương. Nên đinh lượng nồng độ vitamin D khi chẩn đoán và theo dõi định kỳ để điều chỉnh liều.. Thuốc giảm đau và xạ trị giảm liều [18-24 Gy] có thể làm giảm đau xương. Tuy nhiên, xạ trị có thể gây độc hại đáng kể, và vì ức chế chức năng tủy xương, có thể làm giảm khả năng chấp nhận liều gây độc tế bào khi hóa trị toàn thân.
Hầu hết bệnh nhân, đặc biệt là những người có tổn thương tiêu xương, loãng xương hoặc mất xương nên dùng bisphosphonate đường tĩnh mạch hàng tháng [pamidronate hoặc acid zoledronic acid]. Bisphosphonates làm giảm các biến chứng xương và giảm đau xương và có thể có tác dụng chống u. Đối với bệnh nhân suy thận có khả năng hồi phục do đa u tủy nhưng không liên quan đến tăng canxi máu hoặc với phản ứng truyền dịch liên tục sau khi truyền bisphosphonat, một lựa chọn khác là không chứa bisphosphonat và không gây phản ứng thận.. Cả bisphosphonates và densousmab đều có thể gây ra hoại tử xương hàm. Duy trì sức khoẻ răng miệng tốt và tránh các răng giả và cấy ghép răng là rất quan trọng để giảm thiểu nguy cơ biến chứng này.
1. Berenson J, Spektor T, Wang J: Advances in the Management of Multiple Myeloma. Journal of Community and Supportive Oncology 14[5]:232–235, 2016.
2. Goldschmidt H, Ashcroft J, Szabo Z, Garderet L: Điều hướng bối cảnh điều trị trong đa u tủy: sử dụng kết hợp nào và khi nào? Ann Hematol 98: 1-18, 2019. doi: 10.1007/s00277-018-3546-8
Tương bào ác tính sản xuất ra globulin miễn dịch đơn dòng, xâm lấn và phá hủy xương.
Sự lan rộng u tương bào và sự bài tiết cytokine gây ra nhiều tổn thương tiêu xương lỗ chỗ [thường là ở xương chậu, xương sống, sườn và sọ] và loãng xương lan tỏa; đau, gãy xương và tăng calci máu là phổ biến.
Thiếu máu và suy thận là phổ biến.
Thoái hóa tinh bột xảy ra ở khoảng 10%, điển hình là bệnh nhân sản xuất quá mức chuỗi nhẹ lambda.
Thực hiện điện di protein trong huyết thanh và nước tiểu, sau đó là cố định miễn dịch, định lượng các globulin miễn dịch và đo các chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh.
Chọc hút và sinh thiết tủy xương.
Những bệnh nhân có triệu chứng và những người bị rối loạn chức năng cơ quan nên được điều trị bằng liệu pháp thuốc, có thể bao gồm corticosteroid, chất ức chế proteasome, chất điều hòa miễn dịch, kháng thể đơn dòng và thuốc hóa trị.
Ghép tế bào gốc là một lựa chọn cho những bệnh nhân ổn định, nhưng các lựa chọn điều trị mới hơn, hiệu quả cao hơn có thể khiến việc cấy ghép ít cần thiết hơn.